陆汝斌教授 | 你所爱的人病了—— 认识抑郁症（三）

在第二次课中，我谈到了抑郁症，也叫忧郁症。我已经详细讲解了什么是抑郁症，以及抑郁症是如何发生的，这里就不再重复了。抑郁症曾经被列为21世纪三大黑死病之一，直到今天，世界卫生组织可能仍然将它列为21世纪三大黑死病之一。 

关于抑郁症的病因，我上次提到过：抗抑郁剂对抑郁症有快速的疗效，这说明抑郁症是可以治疗的。那么，为什么抑郁症可以被治疗？这是因为抑郁症主要是由于脑内的去甲基肾上腺素和血清素水平下降引起的。无论是去甲基肾上腺素、血清素中的一个降低，还是两个同时降低，都可能导致抑郁症。 

抑郁症的生物学病因假说 

抑郁症的核心假说是脑内的去甲基肾上腺素和血清素水平降低所引发的。这一理论最早由 Benney 和 John Davis 于1965年左右提出。这一假说的提出，还可以追溯到1974年 Snyder 在《科学》（Science）杂志上发表的一篇文章。这篇文章题为《Drugs, neurotransmitters, and schizophrenia》（《药物、神经传导元素与精神分裂症》），这篇文章系统总结了从1950年到1970年代精神药物学的重要发现。文章指出了某些精神科药物对神经传导元素的作用，尤其是去甲基肾上腺素、多巴胺等与精神疾病的关联。 

需要说明的是，在1970年以前，《科学》和《自然》（Nature）这些顶级期刊几乎不刊登精神医学的文章。为什么？因为当时精神医学被认为是哲学，而不是科学。在20世纪初，精神医学的主要研究方向是心理分析，比如弗洛伊德、荣格、阿德勒等大师的理论，从1900年到1950年之间，他们的心理分析学说、行为学说以及认知学说占据了主导地位。这些学说有它们的用处，但由于难以重复验证，被许多科学家认为“不够科学”。 

例如，我最近一年一直在讲非因性心理治疗，用语言治疗强迫症患者，这种方法效果很好，但它的可重复性却很低。我的方法对某些病人有效，但音调、速度的变化可能影响效果，这使得其难以成为严格意义上的科学。这种主观性让人觉得不够科学。科学需要的是可验证和可重复的结果，这也是为什么当时的顶级期刊不再刊登精神医学文章。 

然而，在1974年，《科学》重新刊登了 Snyder 的文章。他总结了从1950年到1971年的精神药物学发现，并指出许多精神药物都是在意外中发现的。例如，在20世纪50年代，一些药物被意外发现对精神病有效。 

精神分裂症的药物发现与多巴胺假说 

举个例子，当时一位法国医生给一名精神分裂症患者服用了一种治疗高血压的药物。这名患者长期退缩，每天躲在角落里，几乎与外界没有互动。但服药几周后，这名患者竟然告诉医生，他想请假去看看自己的农场——这个农场是他几十年来从未提起的。医生非常惊讶，于是对这种药物的作用进行了研究，发现这种降压药不仅能降低血压，还可以抑制多巴胺。由此推测，精神分裂症可能是由于多巴胺水平过高引起的，抑制多巴胺可以改善症状。这一理论被称为多巴胺假说（dopamine hypothesis），至今仍是解释精神分裂症的核心理论，尽管它仍然是一种假说。 

抑郁症的药物发现与去甲基肾上腺素和血清素理论 

类似的发现也出现在抑郁症的研究中。例如，一种叫利血平（reserpine）的降血压药物被发现会引发抑郁症。这种药物通过降低血液中的去甲基肾上腺素和血清素水平，诱发了抑郁症状。这一现象进一步支持了抑郁症的生物学假说。此外，三环类抗抑郁药（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）在20世纪50年代也被意外发现具有抗抑郁作用。这些药物能够提升去甲基肾上腺素和血清素的水平，因此有效缓解抑郁症状。这些研究奠定了抑郁症与神经传导元素变化之间的联系。 

然而，这一假说并未完全得到验证。尽管 Benney 和 John Davis 提出的理论逻辑自洽，但在实际研究中，测量去甲基肾上腺素和血清素水平的尝试多次失败。例如，美国国家卫生院的 Goodwin 等人在一系列研究中发现，不同患者的去甲基肾上腺素水平并无显著差异，有些甚至出现上升的情况。 

同样的情况也出现在血清素的研究中。研究人员测量了抑郁症患者脑脊液中的血清素及其代谢产物，结果未能发现一致性的下降趋势。尽管如此，这一假说仍是抑郁症研究的重要方向。 

情感型精神病的生物病因 

双相情感障碍（双相症）有着显著的遗传因素。研究发现，若家族中已有亲属患有此病，其他家庭成员的患病概率也会增加，提示此疾病的遗传倾向。那么，双相症到底是如何遗传的呢？ 

首先，我们可以通过同卵双胞胎和异卵双胞胎的研究来理解。同卵双胞胎是由一个受精卵分裂形成的，因此它们的基因完全相同；而异卵双胞胎是由两个受精卵分别发育而成，基因仅相似而非完全相同。若双相症的发生率在同卵双胞胎中显著高于异卵双胞胎，且差距超过两倍，则说明该病具有遗传性。事实上，双相症的同卵双胞胎发生率可高达68%-95%，而异卵双胞胎为18%-26%，这表明双相症显然是有遗传倾向的。 

对于双相症的遗传类型，我们还可以进一步探讨其是否与性染色体相关。双相症被认为与X染色体上的基因密切相关，这使得它成为一种性联遗传的疾病。为什么女性患双相症的几率明显高于男性？因为女性有两条X染色体，而男性只有一条X染色体，这就意味着女性的遗传因子有更多的“备份”机制，这也解释了女性在此类疾病中的易感性。然而，值得注意的是，双相症的具体遗传机制仍然十分复杂，单纯归结为性联遗传是不准确的。 

此外，双相症的遗传并非由单一基因所决定，而是涉及多重基因的相互作用。到目前为止，科学家已经发现至少有三百多个候选基因可能与双相症相关。多重遗传因子的影响，意味着即便某个家庭中没有人显现双相症的症状，后代依然可能携带相关的遗传因子。如果父母双方携带的遗传因子相互作用，便可能导致孩子患病。 

这一遗传机制的复杂性也在日常生活中有所体现。虽然每个人的基因中都可能含有双相症的遗传因子，但这些基因并不一定会表现出来，是否患病往往取决于基因的组合方式。如果父母双方的遗传因子恰巧形成了某种特定的组合，孩子便可能遗传到双相症的倾向。例如，若母亲携带28个相关基因，而父亲携带26个，这样的遗传配对可能会导致双相症的发生。 

更有意思的是，研究还发现，某些体型特征可能与双相症的易感性有关。庄明哲教授，哈佛大学精神医学系的资深学者，曾提出，双相症患者的体型常常呈现特定的特征，例如矮胖型和肌肉型。矮胖型个体往往臀部翘挺，腿部较为纤细，而肌肉型个体则有着明显的垫肩和翘臀特征。这些体型特征可能与激素水平的变化、骨骼发育以及肌肉的生长模式相关，并在某种程度上反映了个体的精神内分泌状态。 

由此可见，双相症的遗传机制不仅复杂多变，还涉及生物学和心理学多方面的交织。每一个家庭成员，甚至是每个人的基因组合，都可能在某种程度上影响到双相症的发病风险。 

精神疾病患者的内分泌会收到干扰 

双相情感障碍患者的内分泌系统通常会受到干扰。首先，最靠外的腺体是甲状腺，因此许多患者的甲状腺功能会受到影响。其次，肾上腺也常常受到影响。除此之外，性腺激素相关的内分泌腺体包括睾丸、卵巢和乳房。另外，骨头和肌肉的生长激素也会发生变化。这些内分泌紊乱是双相情感障碍的一个重要特征。 

此外，还有一个与内分泌相关的激素叫做黑色素，它在身体调节生物钟方面起着重要作用。黑色素的常见用途之一是在时差调整中帮助人们适应新的时区。当我们飞到美国时，往往会感到时差问题，这时候可以服用1到3毫克的黑色素来帮助调整时差。然而，现在有一种名为阿戈美拉汀（Agomelatine）的抗抑郁药物，它将黑色素做成药丸，通常以25毫克的剂量服用来治疗抑郁症。 

我曾向厂商询问，他们是否有进行过黑色素对激素影响的研究，然而他们并没有进行过这类研究。每天服用25毫克的黑色素，怎么不会影响身体的激素平衡呢？这种药物究竟是如何获得批准上市的呢？显然，市场上许多决策是由经济利益驱动的，这一点在药物的推广和上市过程中显而易见。 

回溯到1980年，当时我第一次到美国，正好遇上了DSM-III（《精神疾病诊断与统计手册》第三版）的发布。这一版本的发布标志着精神疾病诊断的开始条列化，也就是说，精神疾病的诊断不再是单纯的临床判断，而是需要符合一系列的标准，这使得精神病的诊断变得更加严谨和科学。与此同时，Edward Sachar提出了一个名为**DB醇压抑测验（DST）的新方法，该测试通过在前一天晚上给患者服用DB醇（一种肾上腺素类药物），来测量抑郁症患者的促肾上腺皮质激素（ACTH）**水平。 

ACTH是一个重要的激素，其水平在抑郁症患者中往往异常增高。为了测试这一点，DB醇会通过肾上腺素的作用，抑制体内ACTH的分泌。就像用血压计测量血压一样，如果你的血压计只在60到120之间测量，那么它就无法显示正常的血压范围，而会错误地把所有在90以上的血压当作高血压。因此，通过这种药物测试，研究人员可以判断一个人是否存在抑郁症的风险。 

虽然DST的敏感度约为60%，特异性则高达90%，比X光检查还要精确。曾几何时，在美国，诊断抑郁症时，人们会首先询问患者是否做过DST测试，且如果测试结果呈阳性，则几乎可以确定为抑郁症。随着时间的推移，我们发现该测试并不是万能的，很多情况下它会受到各种因素的干扰，因此逐渐被弃用。 

抑郁症的理论验证过程 

说到抑郁症，大家都知道，研究了这么多年，直到今天我们还是无法给出一个确凿的答案。你们可能会问，为什么一直没有明确的机制？其实，答案很简单：我们至今都不知道抑郁症的确切原因，所有的理论都只是不同的假说。 

最早，研究者们提出了血清素的假说。很多人认为，抑郁症是因为大脑中血清素水平低下，导致情绪出现问题。这个假说很简单，直观，很多人都信了。接着，又有人提出去甲肾上腺素的作用，但这些理论也没能完全解释抑郁症的发生。许多学者，包括John Davis等人，认为这些物质的水平可能会降低，但事实远没有那么简单。经过多年的实验，不管是检测小便、血液，还是脑脊液中的代谢产物，结果并没有一致的结论。有的研究发现抑郁症患者的血清素水平低，但也有的研究发现其水平高。这到底是为什么呢？说白了，做了再多的实验，始终无法验证这些假设。 

我们曾经非常兴奋地认为，血清素就是抑郁症的罪魁祸首，直到我们开始发现，很多抑郁症患者的血清素水平根本没有明显的变化。我们不得不开始重新审视这个假设。 

为了寻找更加明确的答案，我们又开始寻找所谓的“纯粹抑郁症患者”，即没有合并其他精神障碍的患者来做研究。尤其是那些双相情感障碍中的抑郁期患者，他们的症状相对单纯。许多研究，比如Goodwin等人和Mass等人做的研究，最终都发现不同类型抑郁症患者在血清素、去甲肾上腺素等方面并没有显著的差异。这使得我们更加困惑，难道抑郁症真的是由于这些物质的简单变化引起的吗？ 

后来，我们又试图寻找所谓的“内因性抑郁症”患者。这类患者没有焦虑等其他精神症状，病情较为单纯。我们对他们进行了一些研究，结果依然是没有明显的差异。 

那么，究竟该怎么解释呢？我做实验时注意到了一些细微的差别。那些有过自杀倾向的患者，他们的血清素水平似乎更低一些。自杀倾向并不是简单的自杀念头，而是指那些有过实际自杀行为的人。例如，他们曾经试图上吊，结果绳子断了，或者吞下药物后差点死于药物过量。这些患者的血清素水平确实低了一些。这或许能给我们一些启发，但这依然不足以解释抑郁症的发生机制。 

接下来，氟西汀的出现，似乎给了我们新的方向。1987年，氟西汀问世，它通过增加血清素来治疗抑郁症，且副作用相对较小。因此，氟西汀迅速成为了市场上的主流药物。很多人开始信奉血清素理论，认为抑郁症患者之所以会抑郁，是因为血清素水平不足，给他们补充血清素就可以改善症状。 

然而，到了1990年，发生了一起事件，严重影响了人们对氟西汀的看法。一名正在服用氟西汀的年轻人突然失控，实施了一起枪击事件，造成多人死伤。这起事件引发了社会的广泛讨论，大家开始怀疑，氟西汀是否会增加自杀的风险，尤其是处于抑郁症阶段的患者。 

于是，我们对氟西汀进行了大规模的研究，跟踪了400名患者，结果表明，尽管氟西汀确实可能导致自杀念头的增加，但实际的自杀死亡率并未上升。这一结果满足了礼来药厂的需求，证明了氟西汀并没有直接导致自杀死亡。然而，尽管如此，我们依然无法从中得出明确的结论。氟西汀提高了血清素水平，但仍然没有解决抑郁症的根本问题，反而可能会引发新的问题。这让我更加怀疑血清素是否真的是罪魁祸首。 

各位，你们看，尽管我们找到了一些相关的线索，抑郁症的机制依然无法完全揭示。氟西汀虽然帮助了很多人，但我们并不确定它到底是如何起作用的。血清素水平的变化确实对某些患者有帮助，但它是否是抑郁症的主要原因，仍然没有定论。你们可以发现，抑郁症的机制始终没有被我们完整地理解。这也就是为什么现在科学家们仍然把它看作是“假说”，不断地研究，不断地假设。 

你们想啊，既然如此，为什么我们还继续投入这么多的精力去研究抑郁症？其实，这正是我们医学科学的一种责任：无论多少次试验失败，依然要持续探索，寻找更为精确的答案。